특정 효소를 억제하면 지방세포로 바뀌는 과정도 달라질까요?

상세 설명

알도스 환원효소(AKR1B)는 여러 조직에서 널리 발현되는 산화환원효소이지만, 생리적 기능은 아직 명확하지 않습니다. 일부 동형효소는 지방세포 형성을 억제하는 프로스타글란딘 F2α(PGF2α)를 합성하므로, 지방조직의 항상성에 관여할 가능성이 있습니다. 앞선 연구에서는 생쥐의 Akr1b7 유전자를 제거했을 때 지방조직의 PGF2α 함량 감소와 관련하여 지방 축적이 증가했습니다. 그러나 사람에게는 Akr1b7에 대응하는 상동 유전자가 없어, 사람의 지방조직 항상성에서 알도스 환원효소가 하는 역할은 더 살펴볼 필요가 있었습니다.

이 비교 실험실 연구는 지방조직과 분화 중인 지방세포에서 사람과 생쥐의 알도스 환원효소 동형효소를 암호화하는 유전자들의 발현을 분석했습니다. 목적은 PGF2α 합성과 지방세포 분화를 조절하는 기전 중 두 종에서 보존된 기전을 평가하는 것이었습니다.

생쥐 지방조직에서 가장 풍부한 동형효소를 암호화한 유전자는 Akr1b3였고, 기질혈관분획에 풍부하게 존재한 유일한 동형효소를 암호화한 유전자는 Akr1b7이었습니다. 생쥐 3T3-L1 세포에서는 대부분의 알도스 환원효소 유전자 발현이 지방세포 형성 초기에 정점에 이른 뒤, 분화가 진행되면서 감소했습니다.

생쥐의 상동 유전자인 Akr1b3와 달리, 사람의 AKR1B1 발현은 사람 다분화능 지방유래 줄기세포의 분화 전반에 걸쳐 증가했으며 PGF2α 방출과 나란히 증가하는 양상을 보였습니다. 반면 PGF2α 수용체인 FP의 수준은 분화 초기에 급격히 감소했습니다.

약리학적 실험에서 Statil로 알도스 환원효소를 억제하자 PGF2α 생성이 변화했고, 사람 다분화능 지방유래 줄기세포가 지방세포로 분화하는 과정이 촉진됐습니다. 예상대로 FP 수용체 작용제인 cloprostenol은 Statil의 지방세포 분화 촉진 효과를 상쇄했습니다.

이 결과는 두 종 모두에서 알도스 환원효소에 의존하는 PGF2α 생성이 분화 초기에 지방세포 형성을 제한하는 데 중요할 수 있음을 시사합니다. 이후에는 사람 세포의 경우 FP 수용체의 하향 조절을 통해, 생쥐 세포의 경우 알도스 환원효소의 하향 조절을 통해 이러한 지방세포 형성 억제 신호가 약해질 수 있습니다. 연구진은 알도스 환원효소 억제제에 비만을 촉진할 잠재력이 있을 수 있다고 결론지었습니다.