작은 연구에서 합병증이 없으면 안전하다고 확신해도 될까요?

상세 설명

이 통계·윤리 논평은 기도 관리에 관한 논쟁도 불러올 수 있는 Fabregat-López 연구진의 연구를 다룬다. 연구진은 복강경 응급 충수절제술에서 Proseal 후두마스크 기도기(PLMA)를 사용했다. 이는 해당 진료팀에서 상당 기간 일상적으로 시행해 온 방법으로 보인다. 영국의 관점에서는 모험으로 여겨질 수 있지만, 연구진은 합병증이 없었다고 보고했다. 이 상황에서 PLMA가 안전하다는 자신들의 견해를 검토하기 위해, 대체로 같은 기법을 적용받은 환자 한 집단만을 관찰하는 단일군 관찰연구를 설계했다. 합병증이 드물거나 없으면 안전하다고 결론 내릴 수 있다는 추론에 대해, 논평은 이것이 타당한지, 안전성을 합리적으로 확신하려면 몇 명을 관찰해야 하는지 묻는다.

논평은 이 문제를 기존 마취 관련 논문과 사설에서 다뤄 온 두 기법 간 비교의 검정력 계산과 구분한다. 그 통계를 환자 한 집단에서 합병증 발생 빈도를 관찰하는 문제에 그대로 적용할 수는 없다는 것이다. 대신 서로 밀접하게 관련된 방법으로 포아송분포, 이항분포, 확률밀도함수를 소개한다. 부록에는 수학적 설명이 있으며, 본문은 그 수학이 무엇을 하려는 것인지 쉽고 실용적으로 설명하는 데 목적을 둔다.

예시로는 창밖을 지나가는 새를 관찰하는 상황을 든다. 여러 주 동안 관찰한 평균이 24시간에 12마리라면, 이틀에는 평균 24마리, 반나절에는 평균 6마리를 예상할 수 있다. 그러나 이 평균만으로는 1시간 동안 적어도 한 마리를 볼 확률이나, 36마리를 볼 것이라고 확신하려면 얼마나 오래 관찰해야 하는지 알 수 없다. 논평은 집단에서 합병증이나 유익한 결과를 찾는 데도 같은 수학이 적용된다고 설명한다. 어떤 합병증이 평균 200건당 1건 발생한다면, 적어도 한 건을 볼 것이라고 합리적으로 확신하려면 몇 건을 관찰해야 할까? 반대로 150건을 관찰할 때 합병증을 적어도 한 건 보거나 전혀 보지 못할 확률은 얼마일까? 이는 설명을 위한 질문이지, 실제 환자 결과로 보고된 수치는 아니다.

부록의 수학은 이런 사건 빈도를 확률분포 또는 확률밀도로 바꾼다. 관찰을 전혀 하지 않으면 사건을 관찰할 확률은 0이며, 논평은 무한히 많이 관찰하면 그 확률이 1이 된다고 설명한다. 그 사이의 확률은 관찰 시간이나 관찰 횟수, 그리고 사건이 얼마나 흔한지에 달려 있다. 적용 조건도 제시한다. 사건은 서로 독립적이어야 하므로 한 사건의 발생이 다른 사건의 발생 가능성에 영향을 주어서는 안 된다. 또한 합병증의 발생 여부처럼 이산적인 예/아니요 형태의 관찰이어야 하며, 혈압이나 키 같은 연속형 측정값은 이 분석에 적합하지 않다. 부록의 공식을 더 쉽게 사용할 수 있도록 컴퓨터 알고리즘을 활용할 수 있으며, 예시로 http://www.stat.tamu.edu/~west/applets/binomialdemo.html 및 http://www.swogstat.org/stat/public/binomial_calculator.htm 을 제시한다.

핵심적인 실용 규칙은 관찰연구에서 n건 또는 환자 n명을 관찰해 합병증이 한 건도 없었다면, 합병증 발생률의 95% 신뢰상한이 대략 3/n이라는 것이다. 따라서 Fabregat-López 연구의 환자 102명에서 합병증이 관찰되지 않았더라도, PLMA 사용 시 중대한 합병증 발생률은 최대 3%일 수 있다. 대부분의 마취 관련 합병증은 일반적으로 발생 빈도가 1% 미만으로 낮다. 논평은 표 1이 여러 발생 빈도에서 합병증을 적어도 한 건 관찰하는 데 필요한 표본 수를 정리한다고 설명한다. 이는 엄밀히 단일군 관찰연구에만 해당하며, 대조군이나 시험군과 비교하려면 관련은 있지만 다소 다른 통계가 필요하다. 필요한 표본 수는 상당히 크다. 저자는 마취과 의사 한 명이나 소규모 집단이 합리적인 기간 안에 충분한 관찰 수를 확보하기 어려워, 중요한 여러 문제를 의미 있게 연구할 수 없다고 본다. 아마도 중요한 마취 관련 질문 대부분에서 유용한 진전을 이루려면 협력적 다기관 연구가 유일한 길일 수 있다는 결론이다. 이러한 협력은 이 전문 분야에서 비교적 드물지만, 다른 곳에서도 앞으로 나아갈 방법으로 제안되어 왔다고 설명한다.

윤리 논의는 영국에서 통상 시행하는 응급 충수절제술의 마취 관리부터 시작한다. 신속연속마취유도에는 전산소화, 윤상연골 압박, 신속한 기관내삽관이 포함된다. 기관내삽관은 보통 폐에 수동 환기를 하기 전에 시행하며, 숙사메토늄 같은 속효성 근이완제로 촉진한다. 이 방법은 역사적 권위를 갖지만 비판하는 이들도 있다. 각 요소는 실제 효과 여부와 별개로 흡인 위험을 최소화하고, 기관내삽관 실패 시 신속한 구제 조치를 가능하게 하려는 것이다. Fabregat-López 연구진은 전산소화를 제외한 이러한 요소들을 생략한 것으로 보이며, 논평은 기도기 선택 자체와 별개로 이 생략이 논쟁을 일으킬 수 있다고 지적한다.

그럼에도 연구진은 적절한 윤리위원회 승인을 받았다. 논평은 학술지에도 출판하는 연구가 윤리 기준에 부합하는지 확인할 별도의 의무가 있다고 말한다. 연구진은 자신들의 방법이 스페인에서는 통상적인 진료이며, 환자에게 연구 위험을 충분히 알렸고, 연구진도 이 방법에 상당한 경험이 있다고 해명했다. 따라서 이 연구의 출판은 원 논문에 명시된 주의사항과 한계를 전제로, 응급 충수절제술에서 PLMA 사용을 지지하는 전문적 견해를 문헌에 제공한다. 결과의 적용 범위는 충수절제술과 가능하다면 다른 하복부 수술이지, 응급 제왕절개술이나 상복부 수술이 아니다. 영국 연구자들은 유사하거나 관련된 연구의 윤리 심의를 신청할 때 이 연구를 근거로 인용할 수 있다.

다만 저자는 윤리위원회와 학술지가 환자를 위험에 노출할 만큼 연구 결과가 충분히 탄탄할지도 판단해야 한다고 주의를 준다. 흡인은 응급 수술에서 PLMA를 사용할 때 가장 심각할 수 있는 위험으로 제시된다. 기관내삽관과 통상적인 신속연속마취유도에서 흡인 위험이 아마도 1000건당 1건 이하이며, 아마 4000건당 1건에 더 가깝다면, 향후 연구는 이 합병증을 유용하게 검토하기 위해 최소 3000명, 이상적으로는 5000명 초과를 모집해야 한다. 저자는 그보다 작은 연구는 핵심 우려를 배제하거나 규명할 가능성이 낮은 채 환자를 위험에 노출하므로 윤리적으로 적절하다고 인정받기 어려울 것으로 본다.

논평은 이 윤리 문제를 확률의 역사와 연결한다. 포아송은 18~19세기 프랑스에서 유행한, 반복적인 동전 던지기와 관련된 도박 전략인 마팅게일을 다루기 위해 자신의 분포를 부분적으로 개발했다고 설명한다. 그러나 그는 겉보기에 공정한 확률 게임까지 포함해 모든 도박이 파멸적이라고 믿었다고 한다. 그의 연구는 파스칼의 기초 확률이론에 바탕을 두었다. 파스칼 역시 도박꾼들과 어울렸지만, 이 글의 설명에 따르면 마차 사고에서 목숨을 건진 뒤 깨달음을 얻어 이후 종교에 헌신했다. 두 수학자 모두 자신의 확률 계산이 지닌 도덕적·윤리적 측면과 마주했다는 것이다.

작은 PLMA 연구로 돌아와, 저자는 제한된 표본으로 진행한 연구를 우연히 합병증이 관찰되지 않은 모험으로 표현한다. 저자의 견해로는 흡인이 단 한 건만 발생했어도 약 1%라는 받아들이기 어려울 만큼 높은 흡인 빈도를 시사해, 통계적 관점에서 응급 수술의 PLMA 사용을 지지하기 어려워졌을 수 있다. 논평은 이 연구가 실제 발생 빈도를 확립하지 못하며, 기술된 진료가 흔히 시행되고 있음을 보여줄 뿐이라고 결론 내린다. 적절한 윤리 승인은 있었지만, 응급 충수절제술에서 PLMA 사용이 중대한 위험 없이 적절한 마취 진료임을 확인한 것은 아니다. 다만 신속연속마취유도 중 기관내삽관에 실패한 뒤처럼 PLMA를 구제 기도기로 사용할 때, 흡인 위험이 사용을 포기해야 할 정도는 아닐 수 있다는 안도감을 어느 정도는 주지만, 많이 주지는 않는다고 평가한다.

글은 원고에 유익한 의견을 준 Devinder Sivia 박사에게 감사를 표한다. 그는 Rutherford Appleton Laboratory의 ISIS Data Analysis Group 선임 과학자이자 옥스퍼드 St John's College의 강사로 소개된다. 수학적 주석에는 N→∞, p→0, Np = constant가 제시된다. 또한 엄밀히 이항분포는 질병의 유무 같은 집단 내 발생 비율이나 반복적인 동전 던지기 같은 예/아니요 사건을 다루고, 포아송분포는 고정된 시간 안에서 발생하는 일련의 사건을 다룬다고 구분한다. 제시된 공식은 발생 빈도의 변동과 신뢰구간을 반영하려면 추가 조정이 필요하다고 명시한다.