한 유전자의 기능 상실이 장·발·심장의 여러 이상을 함께 설명할 수 있을까요?

상세 설명

Erb-B2 수용체 티로신 키나아제 3(ERBB3) 유전자는 처음에 치명적 선천성 구축 증후군(OMIM 607598)의 원인으로 확인되었습니다. 최근의 한 연구에서는 ERBB3 변이를 지닌 환자 6명이 추가로 보고되었으며, 이들은 뚜렷한 장운동 이상을 비롯해 서로 구별되는 임상 양상을 보였습니다(OMIM 243180). 이 표현형들 사이에 어떤 연관성이 있는지는 알려지지 않았으며, ERBB3 관련 표현형의 범위를 더 잘 규명할 필요가 있었습니다.

이 단일 환자 유전·기능 연구에서 연구진은 스킵 분절형 히르슈스프룽병, 양측 내반족 변형, 심장 결함을 포함하는 다기관 증후군 환자를 기술했습니다. 트리오 전장 엑솜 시퀀싱(trio-whole exome sequencing)으로 환자의 ERBB3 유전자에서 새로운 복합 이형접합 변이 조합인 c.1914-7C>G와 c.2942_2945del을 확인했습니다.

RT-PCR과 시험관 내 미니유전자 분석(in vitro minigene analysis)은 c.1914-7C>G가 비정상적인 mRNA 스플라이싱을 일으킨다는 것을 보여주었습니다. 두 변이는 각각 조기 종결 코돈과 ERBB3 기능의 완전한 상실을 초래했습니다.

제브라피시에서 erbb3b를 녹다운하자 원위부 장의 장신경세포 감소, 두개안면 연골 결함, 소하악증이 동시에 나타났습니다. 이러한 변화는 사람 환자의 ERBB3 관련 장운동 이상과 치명적 선천성 구축 증후군의 일부 특징을 표현형 수준에서 재현했습니다.

종합하면, 이 결과는 ERBB3 결핍이 여러 기관계에 영향을 미치는 복합 증후군을 유발하며, 그 표현형은 개인마다 다르게 나타난다는 것을 뒷받침하는 추가적인 환자 및 동물 근거를 제공합니다.