자기 DNA를 제거하지 못하는 생쥐에서 어떤 세포가 염증을 이끌었을까요?

상세 설명

고리형 GMP-AMP(cGAMP) 합성효소(cGAS)–인터페론 유전자 자극인자(STING) 경로는 세포질의 DNA를 감지해 병원체와 암에 대한 면역 방어에 기여합니다. 하지만 이 경로가 과도하게 활성화되면 자가면역을 일으킬 수도 있습니다.

DNA 분해 효소인 three prime repair exonuclease 1(TREX1)은 세포질의 DNA를 분해해 자기 DNA가 cGAS를 활성화하지 못하도록 막습니다. TREX1 유전자의 기능 상실 변이는 아이카르디–구티에르 증후군 같은 자가면역질환과 연관돼 있습니다. TREX1이 결핍된 생쥐에서는 cGAS에 의존하는 치명적인 염증이 발생합니다.

연구진은 어떤 세포에서 일어나는 cGAS 활성화가 자가염증을 유발하는지 알아보기 위해 Trex1−/− 유전적 배경의 조건부 cGAS 유전자 결손 생쥐를 만들었습니다. 이를 통해 TREX1이 없는 생쥐의 특정 세포 유형에서 cGAS를 제거할 수 있었습니다.

전통적 수지상세포(cDC)에서 cGAS 유전자를 제거하는 것만으로도 Trex1−/− 생쥐에서 관찰된 모든 질병 양상이 해소됐지만, 대식세포에서 제거했을 때는 그렇지 않았습니다. 여기에는 치사, T세포 활성화, 조직 염증, 항핵항체 생성, 인터페론 자극 유전자 발현이 포함됐습니다.

이 결과는 TREX1이 없어 축적된 자기 DNA에 반응해 전통적 수지상세포의 cGAS가 활성화되면 자가염증이 발생한다는 것을 보여줍니다.