재발한 진행성 백혈병에서 두 약을 함께 쓰면 한 약만 쓸 때보다 생존에 도움이 됐을까요?

상세 설명

Rai III/IV기 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자는 Rai I/II기 환자보다 생존기간 중앙값이 짧다. 연구진은 이전에 치료받은 CLL 환자에서 플루다라빈·알렘투주맙 병용요법(FluCam)이 플루다라빈 단독요법(Flu)보다 무진행생존기간(PFS)을 유의하게 개선했다고 보고한 바 있으며, Engert ASH 2009와 EHA 2010을 인용했다. 이번 보고는 이 환자들 중 진행성 병기 하위군의 유효성과 안전성을 살폈다.

이 연구는 재발성 또는 불응성 CLL 환자를 대상으로 한 3상 다기관 무작위 배정 대조시험이었다. 환자들은 28일마다 제1–5일에 Flu 25 mg/m²를 정맥 투여받거나, 알렘투주맙(Cam)과 Flu를 모두 정맥 투여받는 FluCam군에 배정됐다. FluCam군은 첫 주기 전에 Cam을 3 mg, 10 mg, 30 mg으로 증량했고, 30 mg에 대한 내약성이 확인되면 28일마다 제1–3일에 Flu 30 mg/m²와 Cam 30 mg을 정맥 투여받았다. 두 요법 모두 반응과 독성에 따라 최대 6주기까지 투여할 수 있었다. 무작위 배정에는 최소화법(minimization method)을 사용해 연구기관, 질병 상태, 이전 치료, Rai 병기, 나이, 성별, 림프절 크기가 두 군 사이에서 균형을 이루도록 했다. 모든 환자는 CD4+ 세포 수가 >200 cells/mcL가 될 때까지 코트리목사졸과 팜시클로비르를 예방적으로 투여받았다.

일차 평가변수는 FluCam과 Flu의 PFS 비교였다. 사전에 계획된 Rai III/IV기 하위군 분석에서는 PFS, 전체반응률(ORR, 완전반응과 부분반응의 합), 완전반응률(CR), 전체생존(OS), 안전성을 비교했다. 두 군의 PFS 차이는 로그순위검정(log-rank test)으로 검정했다.

등록 환자 335명 중 123명(37%)이 Rai III/IV기였으며, FluCam군은 61명, Flu군은 62명이었다. 전체 연구집단에서 PFS는 FluCam군 24.1개월, Flu군 15.4개월로 병용군에서 유의하게 길었다(p = 0.002; 위험비[HR] 0.618; 95% 신뢰구간[CI] 0.46–0.83). 이후 결과는 Rai III/IV기 하위군에 초점을 맞췄다. 이 하위군에서 FluCam군과 Flu군의 나이 중앙값은 각각 65세(범위 36–80세)와 64세(46–80세), 남성 비율은 70%와 61%, 이전 Flu 투여 경험 비율은 10%와 8%였다. 투여 주기 수 중앙값은 FluCam군 6주기, Flu군 5주기였다.

진행성 병기 하위군에서 PFS는 FluCam군 24.5개월, Flu군 11.8개월로 병용군에서 유의하게 길었다(p < 0.001; HR 0.46; 95% CI 0.29–0.73). ORR은 77% 대 56%(p = 0.016), CR은 16% 대 3%(p = 0.014)로 모두 FluCam군에서 유의하게 높았다. 추적관찰 기간 중앙값 21개월 시점에 전체생존기간 중앙값은 FluCam군에서는 아직 도달하지 않았고 Flu군에서는 23.5개월이었다(p = 0.005; HR 0.44; 95% CI 0.24–0.79). 연구진은 이를 사망 위험 56% 감소로 보고했다.

Rai III/IV기 하위군의 치료 관련 이상반응은 FluCam군(n = 59)의 97%, Flu군(n = 60)의 88%에서 발생했다. 연구진은 두 군의 이상반응 양상에 임상적으로 의미 있는 차이가 없었다고 보고했다. 환자의 ≥10%에서 발생하면서 Flu군보다 FluCam군에서 더 흔했던 이상반응에는 주입 관련 반응과 백혈구감소증이 포함됐다. 원인과 관계없이 보고된 3/4등급 혈액학적 이상반응은 FluCam군 대 Flu군에서 호중구감소증 47% 대 48%, 백혈구감소증 29% 대 8%, 혈소판감소증 15% 대 20%, 빈혈 7% 대 23%였다. 치료 중 새로 발생한 감염의 빈도는 FluCam군 42%, Flu군 52%였다. 이 하위군에서는 어느 군에서도 거대세포바이러스(CMV) 감염이 보고되지 않았다.

원인과 관계없는 중대한 이상반응은 FluCam군 37%, Flu군 45%에서 발생했다. 어느 한 군에서라도 ≥5%의 환자에게 발생한 가장 흔한 중대한 이상반응은 FluCam군 대 Flu군에서 발열 5% 대 2%, 호중구감소증 3% 대 5%, 발열성 호중구감소증 2% 대 8%, 빈혈 0% 대 8%였다. 치료 중 또는 마지막 투여 후 30일 이내 사망은 FluCam군 3%, Flu군 8%였다.

연구진은 이 Rai III/IV기 하위군 분석에서 FluCam이 Flu보다 전체생존상 이점, 더 긴 PFS, 더 높은 ORR과 CR을 보였다고 결론지었다. 진행성 병기에서 FluCam의 안전성 양상은 수용 가능하며 대부분의 측면에서 Flu 단독요법과 비슷하다고 평가했다. 또한 이전에 치료받은 진행성 CLL에서 FluCam을 매력적인 치료 선택지로 평가했다.

이해관계 공개: Engert는 Genzyme으로부터의 사례금, 이사회 또는 자문위원회 참여, 연구비 지원을 공개했다. 허가사항 외 사용에 관한 공개에서는 알렘투주맙(Campath, MabCampath)이 CLL 치료제로 허가돼 있다고 밝혔다. 이번 시험에서는 알렘투주맙과 플루다라빈 일인산염의 병용을 평가했다. Gercheva는 Genzyme으로부터의 사례금, 이사회 또는 자문위원회 참여, 연구비 지원을 공개했다. Pilipenko는 Genzyme으로부터의 사례금, 이사회 또는 자문위원회 참여, 연구비 지원을 공개했다. Robak은 Genzyme으로부터의 사례금, 이사회 또는 자문위원회 참여, 연구비 지원을 공개했다. Wu는 Genzyme 고용 관계와 지분 소유를 공개했다. Sirard는 Genzyme 고용 관계와 지분 소유를 공개했다. Elter는 Genzyme으로부터의 사례금, 이사회 또는 자문위원회 참여, 연구비 지원을 공개했다.