신장과 다른 장기의 선천적 이상이 하나의 유전자와 연결될 수도 있을까요?

상세 설명

선천성 신장·요로 기형(CAKUT) 환자 대부분은 아직 유전적 원인이 밝혀지지 않았습니다. 연구진은 사람의 CAKUT와 관련된 새로운 유전자를 찾기 위해 신장, 항문직장, 척추, 뇌에 이상이 있는 환자 한 명에게 전장 엑솜 시퀀싱을 시행했습니다. 그 결과 세포질에서 WNT 신호를 매개하는 단백질을 암호화하는 DACT1(dishevelled binding antagonist of beta catenin 1) 유전자에서 희귀한 이형접합 미스센스 변이를 발견했습니다. 이는 유전자 두 사본 중 하나에 생긴, 아미노산을 바꾸는 변이입니다.

이 환자의 특징은 과거 DACT1 넌센스 변이를 가진 한 가족에서 보고된 타운스–브록스 증후군 2형(TBS2), 그리고 Dact1 결핍 생쥐의 특징과 겹쳤습니다. 연구진은 이러한 유사성을 바탕으로 CAKUT 발병에서 DACT1의 역할을 평가했습니다.

전체적으로 소수 대립유전자 빈도 ≤ 0.0005로 정의한 매우 희귀한 비동의성 DACT1 변이가 CAKUT 환자가 있는 209가족 중 8가족(3.8%)에서 발견됐습니다. 이는 대조군의 1.7%보다 유의하게 높은 빈도였습니다. 서로 다른 DACT1 미스센스 변이 7종은 모두 DVL2(dishevelled segment polarity protein 2)와 상호작용하는 영역에 위치했습니다. 이 변이들은 대부분 병원성 가능성이 높은 것으로 분류됐으며, 모두 모계로 유전됐습니다. 생화학적 특성 분석에서는 변이 DACT1의 DVL2 결합이 감소한 것으로 나타났습니다.

DACT1 변이를 가진 환자들에게는 신장 무발생, 중복신장 또는 수신증을 동반한 낭성·다낭성 신장 이형성이나 저형성-이형성, 그리고 TBS2의 특징이 나타났습니다. 생쥐의 발생 과정에서 Dact1은 DACT1 변이 환자에게 이상이 나타난 장기인 신장, 항문관, 척추뼈, 뇌 등에서 발현됐습니다.

분지 형태형성 분석에서는 CRISPR/Cas9으로 Dact1−/− 유전자 결손을 유도한 생쥐 신장 내수질 집합관 세포의 관 형성이 저하됐습니다. 연구진은 이 결과가 기능을 부분적으로 떨어뜨리는 이형접합 DACT1 변이가 CAKUT와 더불어 골격, 뇌, 원위부 소화관, 생식관의 이상을 포함한 다른 TBS2 특징을 일으킨다는 근거를 제공한다고 결론 내렸습니다.