폐고혈압으로 심장이 약해진 쥐에서, 다파글리플로진이 부정맥 위험도 낮췄을까요?

상세 설명

악성 심실성 부정맥(VA)은 폐동맥고혈압(PAH)으로 인한 우심부전(RHF) 환자에서 심장돌연사(SCD)에 크게 기여하는 요인이다. 나트륨-포도당 공동수송체-2 억제제(SGLT2i)인 다파글리플로진(DAPA)은 최근 좌심실 수축기 기능장애 환자에서 심장 보호 효과가 있는 것으로 나타났다. 이 연구는 PAH로 인한 RHF 쥐 모델에서 DAPA가 VA 취약성에 미치는 영향을 조사했다.

이 무작위 배정 동물실험에서 쥐는 모노크로탈린(MCT, 60 mg/kg) 또는 용매를 복강 내로 한 차례 주사받도록 무작위 배정됐다. 하루 뒤, MCT를 주사받은 쥐를 다시 무작위 배정해 위약, 저용량 DAPA(1 mg/kg/일), 고용량 DAPA(3 mg/kg/일)를 35일 동안 경구 투여했다.

이후 심초음파 분석, 혈역학 실험, 조직학적 평가로 PAH로 인한 RHF가 발생했는지 확인했다. 우심실(RV)의 칼슘(Ca²⁺) 처리 단백질 발현은 웨스턴 블롯팅으로, 우심실의 코넥신 43(Cx43) 발현은 면역조직화학 염색으로 측정했다. 적출한 심장의 전기생리학적 특성은 광학 매핑으로 평가했다. 우심실 심근세포(RVCM)의 세포 내 Ca²⁺ 영상은 Fura-2 AM 또는 Fluo-4 AM을 이용해 기록했다.

고용량 DAPA는 우심실의 구조적 재형성을 완화하고 우심실 기능을 개선했으며, Cx43 재형성을 완화하고 전도 속도를 높이며 주요 Ca²⁺ 처리 단백질의 발현을 회복시켰다. 또한 Ca²⁺ 교대현상과 활동전위 지속시간(APD) 교대현상이 발생하는 역치를 높였고, 공간적으로 불일치하는 APD 교대현상과 자발적 Ca²⁺ 사건에 대한 취약성을 낮췄다. 세포 내 Ca²⁺ 처리를 개선했으며, PAH로 인한 RHF 쥐의 VA 취약성도 낮췄다.

저용량 DAPA도 PAH로 인한 RHF 심장에서 항부정맥 효과를 보였지만, 고용량보다 효과가 작았다. 연구진은 DAPA가 우심실 심근세포의 Ca²⁺ 처리를 개선함으로써 이 쥐들의 VA 취약성을 낮췄다고 결론 내렸다.